En 2000, Hiromu Arakawa se lance dans Totsugeki tonari no Enikusu, une parodie relatant sa relation avec son éditeur, puis s’essaie à un nouveau genre avec le manga futuriste Shanghai Yômakikai (2000-2006). Néanmoins, c’est surtout pour Fullmetal Alchemist (2001), l’un des mangas les plus vendus de tous les temps au Japon, que Hiromu Arakawa est célèbre. L’œuvre connaît un succès immédiat qui lui vaut d’être adaptée en deux séries animées.
Parallèlement, la mangaka s’attaque à une seconde série, Hero Tales (2007-2010), avec Huang Jin-Zhou au scénario, et se lance dans un manga autobiographique, Nobles Paysans (2009-2018). Deux ans plus tard, elle signe Silver Spoon, un manga se déroulant dans un lycée agricole. Elle mène de front depuis 2013 The Heroic Legend of Arslân, l’adaptation en manga du roman d’heroic fantasy de Yoshiki Tanaka.